El juego comienza con Peter Parker/The Amazing Spider-Man peleando con Eddie Brock/Anti-Venom, quien de repente lo mata. Rebobinando de vuelta al inicio del evento, en el año 2099 Miguel O'Hara/Spider-Man 2099 investiga al científico de Alchemax, Walker Sloan. Mientras lo espiaba, Spider-Man 2099 descubre el plan de Sloan sobre viajar en el tiempo y establecer a Alchemax en los años pasados antes de su tiempo, permitiéndole reconstruir la empresa a su propia imagen y evitar que sus rivales de siempre se establezcan. Spider-Man 2099 llega justo cuando Sloan entra en su portal, pero salta a través del portal demasiado tarde para detenerlo. Atrapado en el portal, Spider-Man 2099 ve visiones del Spider-Man original siendo asesinado por Anti-Venom y como la historia se altera a su alrededor.
A su regreso a 2099, Spider-Man 2099 (no afectado por el cambio del tiempo debido a estar atrapado en el portal) descubre que los cambios de Sloan a la línea de tiempo han reducido la Ciudad de Nueva York a una horripilante distopía. Spider-Man 2099 luego utiliza el ADN de Peter Parker, almacenado en los archivos de la empresa, para crear un vínculo cronal con él, de vuelta al día de hoy. Luego le advierte a Spider-Man, que ahora trabaja para Alchemax en el departamento de genética en lugar del Daily Bugle, sobre los eventos por venir sobre su muerte en el 66to piso del edificio de Alchemax. Sin embargo, Spider-Man se niega a obedecer sus órdenes de dejar el edificio si las personas inocentes están en peligro y viaja hasta el piso 66. Durante sus conversaciones, los dos Spider-Man descubren que el agujero de gusano entre sus líneas de tiempo ha creado un "campo cuántico de causalidad", con el resultado de que las acciones tomadas en el pasado automáticamente cambien el futuro; un ejemplo siendo el intento de Anti-Venom de dejar caer un ascensor sobre Spider-Man resultando en que el ascensor que Spider-Man 2099 estaba utilizando en el futuro se convierta en un armario. Viajando al piso 66, Spider-Man se ve confrontado por Anti-Venom, Sloan y el Dr. Otto Octavius. Spider-Man lucha con Anti-Venom, pero es finalmente asesinado por él. Segundos más tarde, Spider-Man 2099 saca a Spider-Man a través de la puerta en un esfuerzo por salvarlo.
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