El juego comienza cuando Silver Surfer, heraldo de Galactus, es perseguido por S.H.I.E.L.D. y Iron Man, y es derribado del cielo por el Doctor Doom con su tabla de surf rompiéndose en varios "ladrillos cósmicos" que caen sobre la Tierra. Con estos bloques que contienen un poder inmenso, Doom forja una alianza con Loki y reúne una banda de villanos para hacer el "Rayo Mortal de la Muerte". Sin embargo, el director de S.H.I.E.L.D. Nick Fury exhorta a los superhéroes del Universo Marvel para recuperar estos bloques antes de que sean capturados por otros villanos como Magneto y muchos otros.67
El Hombre de Arena y Abominación mantienen como rehén a toda la estación Grand Central en busca de un ladrillo cósmico, lo que llama la atención de Iron Man y Hulk a los que más tarde se les une Spider-Man y derrotan a los dos villanos, así, aseguran el ladrillo cósmico. Después de eso, Fury le asigna a Mr. Fantástico y al Capitán América encontrar más ladrillos. Los dos saltan en caída libre del Helitransporte al Edificio Baxter, bajo el control del Doctor Octopus. Persiguiendo al villano, a los dos héroes se les une Spider-Man y los tres derrotan a Octopus, pero el ladrillo cósmico es robado por el Duende Verde que se dirige a la Torre Oscorp. Spider-Man se dirige allí con la ayuda de la Viuda Negra y Ojo de Halcón, pero el Duende Verde escapa y los héroes se ven obligados a hacer frente a Venom.
Después de eso, Hulk, Iron Man y Wolverine se unen para ir a la Balsa, y luchan contra el Líder, Abominación y Dientes de Sable. Magneto es revelado como un autor intelectual detrás de la fuga masiva allí, y rápidamente escapa de la instalación. Después de perder su armadura por Magneto, Iron Man se dirige a la Torre Stark con el Capitán América para conseguir un traje nuevo. Pero los dos se ven obligados a lidiar con el Mandarín y Aldrich Killian. Después, la Viuda Negra, Ojo de Halcón, la Antorcha Humana y el Capitán América van a una base de Hydra para hacer frente al Cráneo Rojo y lo derrotan.
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