Riptide sigue inmediatamente la historia del primer juego, con los cuatro protagonistas inmunes (Logan, Purna, Xian Mei y Sam B), aterrizando en una base militar en medio del mar, después de escapar de los horrores vividos en Banoi. Al momento en el que aterrizan, son custodiados por el coronel Sam Hardy y Frank Serpo, un civil VIP. Todos son encerrados en una recámara, donde conocen a John Morgan (el nuevo protagonista), quien también es inmune a la infección. Morgan fue encerrado por Serpo luego de que le exigiera parar la evacuación militar. Tras despertar luego de los sedantes que les inyectaron para examinarlos, los supervivientes escapan, luego de que el coronel Hardy abriera todas las recámaras por un ataque al barco. Frank Serpo logra escapar justo antes de que el barco, fuera de control, se estrelle contra una gran roca.
Los protagonistas son encontrados por Harlow, una investigadora de la OMS, en la orilla de la isla de Palanai, quien les comenta que la infección zombi se había extendido. Después de salvar a algunos supervivientes de la isla, encuentran al coronel Sam Hardy otra vez, quien les dice que Serpo está intentando controlar el Kuru que causó la infección y, como en Banoi, un ataque nuclear contra Palanai está prevista para detener la infección y tapar evidencias.
Como sugiere Hardy, los supervivientes viajan a la ciudad de Henderson con la esperanza de que la armada ofrezca ayuda. Sin puentes intactos o barcos de trabajo, los supervivientes deciden investigar un túnel subterráneo para llegar a un muelle. Allí encuentran al doctor Kessler, quien le cuenta a los inmunes que él cree que la mutación del virus se produjo por la exposición a armas químicas. Kessler advierte que estos se encuentran en los túneles, y que podría actuar como un mutágeno, que transforma el virus en los cuerpos inmunes en algo que ellos no pueden suprimir.
