Persona 5 se desarrolla en la época actual, donde un grupo de gente se enfrentan a fuerzas oscuras gracias al poder de las Personas, manifestaciones de su psique interior. Sin dar una fecha específica, los eventos del juego tienen lugar a principios del año “20XX”. Persona 5 se sitúa en Tokio, en la época actual, en localizaciones reales como Akihabara, Shinjuku y Shibuya entre otras. Una de las principales localizaciones del juego es el ficticio Instituto Shujin, donde el protagonista y sus amigos asisten a clases. Otros lugares clave en la trama son el Metaverso, un mundo paralelo creado de la amalgama de los corazones de los seres humanos, y los Palacios, estructuras del Metaverso surgidas de los deseos corruptos de ciertos individuos. Aunque el Metaverso nació de las esperanzas y los sueños de la gente, ahora se encuentra corrompido por las acciones de las figuras de autoridad que rigen el mundo. El jugador también acudirá frecuentemente a la Habitación Terciopelo (Velvet Room), un espacio metafísico para el desarrollo interior de aquellos capaces de utilizar a sus Personas y cuyo aspecto cambia dependiendo de quién lo visite. En Persona 5, adopta la forma de una cárcel.
El protagonista (voces de Jun Fukuyama (japonés) y Xander Mobus (inglés)), cuyo nombre debe elegir el jugador, se convierte en el líder de los “Ladrones Fantasma”, un grupo de justicieros. Estará acompañado de sus compañeros de instituto Ryuji Sakamoto (voces de Mamoru Miyano (japonés) y Max Mittelman (inglés)) y Ann Takamaki (voces de Nana Mizuki (japonés) y Erika Harlacher (inglés)), así como por Morgana (voces de Ikue Ōtani (japonés) y Cassandra Lee Morris (inglés))
