El juego se desarrolla un tiempo después del Epic Mickey original. El doctor loco, a quien Mickey derrotó en el primer juego, misteriosamente vuelve al Páramo, a pesar de que supuestamente había explotado en el primer juego. Afirma que se ha dado cuenta de sus errores, y se ofrece a trabajar con Oswald el conejo afortunado y los demás residentes del Páramo para reparar los daños causados por los recientes terremotos con el fin de hacer las paces.4
Dándole el beneficio de la duda, Oswald está de acuerdo. Sin embargo, poco después de aceptar la ayuda del Doctor Loco, el Páramo comienza a sufrir un terremoto. Sospechando que el Doctor Loco no está cumpliendo su parte del trato, Gus el Gremlin, amigo y asesor de Oswald, y Ortensia, la novia/esposa de Oswald, deciden ponerse en contacto con Mickey, que salvó el Páramo en el primer juego, para pedir su ayuda. Cuando lo hacen, Mickey, entrando por el mismo espejo por el cual se aventuró en el primer juego, recupera el pincel mágico que pinta y disuelve del taller de Yen Sid, después de habérselo confiscado este último al final del juego anterior.
Con la ayuda de Gus, Mickey vuelve al Páramo para ayudar a descubrir la verdad detrás de la supuesta reforma del Doctor Loco, uniéndose con Oswald en el camino, éstos llegan a la Calle del Mal, que se dividió en dos a consecuencia del terremoto y se encuentran con el Gremlin Jamface, que les informa que los proyectores fueron averiados debido a fallos en la subestación en las Cavernas Arcoíris, Mickey y Oswald van a investigar y reparan la subestación, posteriormente son llamados por el Doctor Loco y les pide que se reúnan en su laboratorio, tras cruzar las Cavernas Arcoíris y el Barranco Disney, arriban al laboratorio, en donde terminan enfrentando a un dragón Blotworx (que son versiones avanzadas de los Beetleworx manejadas por Spatters, exmiembros del ejército de la Mancha Negra), tras derrotarlo y regresar a la Calle Min, Pequeño Pedro (Small Pete) aparece y le informa a los héroes que descubrió la causa de la falla de los proyectores: alguien los saboteó.
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